Revista / referencia:
The New England Journal of Medicine. Artículo original: “Daraxonrasib in Previously Treated Advanced RAS-Mutated Pancreatic Cancer”.
Bibliografía:
Wolpin BM, Park W, Garrido-Laguna I, Spira A, Starodub A, Sommerhalder D, et al. Daraxonrasib in Previously Treated Advanced RAS-Mutated Pancreatic Cancer. N Engl J Med. 2026;394:1790-1802. DOI: 10.1056/NEJMoa2505783.
¿Por qué este estudio importa?
El adenocarcinoma ductal pancreático avanzado sigue siendo uno de los tumores con peor pronóstico en la práctica clínica. La mayoría de los pacientes se diagnostica en etapas avanzadas y, en enfermedad metastásica, la supervivencia global mediana continúa siendo menor a un año.
En este escenario, las opciones posteriores a una primera línea de tratamiento ofrecen beneficios limitados. El propio artículo recuerda que la quimioterapia de segunda línea se asocia a respuestas objetivas menores al 10% y una supervivencia global mediana de 5 a 7 meses.
Por eso, cualquier estrategia dirigida que muestre una señal clínica consistente merece atención, especialmente si apunta a una alteración tan frecuente como RAS.
La novedad: bloquear RAS en estado activo
Daraxonrasib, también llamado RMC-6236, es un inhibidor oral, no covalente y multiselectivo de RAS(ON). A diferencia de otros inhibidores dirigidos a variantes específicas, este fármaco actúa sobre RAS en su estado activo unido a GTP, incluyendo formas mutantes y silvestres de KRAS, HRAS y NRAS.
Este punto es clínicamente relevante porque más del 90% de los adenocarcinomas ductales pancreáticos presentan mutaciones activadoras de RAS, y la mayoría corresponde a alteraciones en KRAS codón 12. En otras palabras, el estudio aborda una de las dependencias moleculares centrales de este tumor.
¿Qué hizo el estudio?
El trabajo corresponde a un ensayo fase 1-2, abierto y multicéntrico, realizado en 16 centros de Estados Unidos. Incluyó pacientes adultos con tumores sólidos avanzados portadores de mutaciones activadoras de RAS.
El reporte se enfocó en 168 pacientes con adenocarcinoma ductal pancreático avanzado, con mutación RAS, previamente tratados, que recibieron daraxonrasib en dosis de hasta 300 mg diarios. La dosis de 300 mg fue seleccionada para evaluación en fase 3.
La población era clínicamente compleja: todos los pacientes tenían enfermedad estadio IV al ingreso, 67% presentaba metástasis hepáticas, 46% metástasis pulmonares y 58% había recibido dos o más líneas previas para enfermedad metastásica.
Resultados principales
En el subgrupo de pacientes con mutación RAS G12 tratados con daraxonrasib 300 mg como segunda línea, la respuesta objetiva fue de 35%. La tasa de control de enfermedad alcanzó 92%.
En este mismo grupo, la mediana de duración de respuesta fue de 8,2 meses, la supervivencia libre de progresión mediana fue de 8,5 meses y la supervivencia global mediana fue de 13,1 meses.
Al analizar a todos los pacientes con mutaciones RAS tratados con 300 mg en segunda línea, la respuesta objetiva fue de 29% y el control de enfermedad llegó a 95%. La supervivencia libre de progresión mediana fue de 8,1 meses y la supervivencia global mediana de 15,6 meses.
Aunque no se pueden hacer comparaciones directas con quimioterapia estándar por el diseño del estudio, la señal resulta llamativa en una enfermedad donde las respuestas posteriores a primera línea suelen ser limitadas.
Seguridad: frecuente, pero manejable
Los eventos adversos relacionados con daraxonrasib fueron frecuentes. En la población total, 96% presentó algún evento relacionado con el tratamiento y 30% tuvo eventos grado 3 o superior.
Los más habituales fueron rash, diarrea, náuseas, estomatitis o mucositis, vómitos y fatiga. No se observaron eventos grado 5 relacionados con el tratamiento.
En el grupo tratado con 300 mg, casi la mitad requirió modificaciones de dosis. Sin embargo, un dato relevante es que ningún paciente de este grupo suspendió daraxonrasib por eventos adversos relacionados con el tratamiento. El artículo describe que el rash y los eventos gastrointestinales fueron manejables con intervenciones clínicas habituales y ajustes de dosis.
Lectura clínica
Este estudio no cambia por sí solo el estándar terapéutico, pero sí entrega una señal importante: la inhibición amplia de RAS activo podría tener actividad clínica en adenocarcinoma ductal pancreático avanzado con mutación RAS.
El valor del trabajo está en su racional biológico y en la población estudiada. No se trata de un tumor con múltiples opciones dirigidas disponibles, sino de una enfermedad agresiva, frecuentemente diagnosticada en etapa avanzada y con una alta prevalencia de mutaciones RAS.
Lo que aún falta
La principal precaución es metodológica. Se trata de un estudio fase 1-2, abierto, sin grupo comparador y con subgrupos pequeños. Por lo tanto, los resultados deben confirmarse en estudios aleatorizados.
Los autores señalan que estos datos respaldan el desarrollo del estudio fase 3 RASolute 302, que compara daraxonrasib con quimioterapia como tratamiento de segunda línea en pacientes con adenocarcinoma ductal pancreático metastásico.
Cierre
Daraxonrasib aparece como una de las señales más interesantes dentro del intento por transformar a RAS en un blanco terapéutico real en cáncer pancreático. Todavía no es una respuesta definitiva, pero sí una hipótesis clínica fuerte: inhibir RAS activo de forma multiselectiva podría abrir un camino en un tumor donde históricamente las alternativas han sido escasas.
Si daraxonrasib confirma beneficio en fase 3,
¿deberíamos empezar a pensar el cáncer pancreático avanzado como una enfermedad realmente tratable desde su biología molecular, o la complejidad de RAS seguirá imponiendo sus límites?
LINK DE DESCARGA: DOI: 10.1056/NEJMoa2505783
